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Un equipo de investigadores*, liderado por Ryotaro Hashizume, profesor del Departamento de Patología y Biología Matriz de la Universidad de Mie, en Japón, dio un gran paso en la búsqueda de un posible tratamiento para el Síndrome de Down. Para conocer el alcance de sus hallazgos, publicados en la revista PNAS Nexus hace unas semanas, es importante comprender a fondo en qué consiste esta condición genética.
De acuerdo con la agencia pública de salud de Estados Unidos, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), los cromosomas son como pequeños “paquetes” de genes en las células que determinan la manera en que el cuerpo se forma y funciona. Las personas con Síndrome de Down, en particular, poseen una copia extra del cromosoma 21, lo cual ocurre por un error genético durante la formación de un óvulo o un espermatozoide, denominado “no disyunción”. Esta es, según la investigación de Hashizume, la variación genética más común, afectando a aproximadamente a uno de cada 700 individuos.
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Los científicos japoneses realizaron su estudio en un laboratorio con células madre, es decir, que no se aplicó en humanos, y lograron eliminar parcialmente ese cromosoma 21 adicional a través del método CRISPR-Cas9, que funciona como un tipo de “tijeras moleculares”. El profesor y director del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo de la Universidad Javeriana, Carlos Javier Alméciga, explica esta técnica en palabras sencillas. “Es como la función ‘control F’ en los computadores, pues permite buscar una palabra o una frase específica en un texto. Eso es básicamente lo que hace CRISPR: hallar una región puntual en el ADN”. Por su parte, Cas9 es la enzima que realiza la tarea de modificar esa parte de la información genética, en este caso, recortar el cromosoma 21 que sobra.
Aunque pueda sonar sencillo, en realidad es un proceso complejo. Alméciga señala que para ello es necesario diseñar una molécula de ARN, que es como una “hermana” del ADN, con el fin de guiar y reconocer el punto preciso que se desea editar. Generalmente, explica el profesor, el cromosoma extra proviene de la mujer, por lo que la mayoría de las personas con Síndrome de Down tiene un par de copias del cromosoma 21 de la madre.
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A ojos de Alméciga, uno de los logros importantes de Hashizume y su equipo es que llegaron a distinguir entre los dos cromosomas de la mujer, que son prácticamente iguales, para determinar cuál es el adicional y eliminarlo sin dañar el otro cromosoma materno y tampoco el paterno. Esto implica un “alto nivel de especificidad”, según dice, como si se tratara de “misiles teledirigidos a nivel molecular” que se envían a cierto destino evitando que haga daños en otros sitios.
Ignacio Zarante, médico genetista y director del Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana, concuerda en que el estudio presenta avances significativos y un potencial terapéutico de la técnica CRISPER-Cas9. Para él, el Síndrome de Down, al generarse (en su mayoría) antes o durante la fecundación, es uno de los trastornos genéticos más difíciles de abordar. Sin embargo, estos hallazgos demuestran que “sí se podría hacer algo en el futuro y eso, por supuesto, es muy interesante”.
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Alméciga agrega que, a largo plazo, existe la posibilidad de que esta técnica sea considerada para tratar otras variaciones genéticas. “La más conocida es la trisomía 21 (Síndrome de Down), pero hay otras, probablemente menos frecuentes (como el síndrome de Edwards o de Patau), en las cuales eventualmente se podría ampliar esta herramienta, para cortar la información genética”.
Cuestiones por resolver
Alméciga resalta, en todo caso, la importancia de aterrizar el alcance de este estudio. Tal como subraya el profesor, aún queda mucho camino por recorrer, pues los científicos japoneses no lograron eliminar en su totalidad el cromosoma 21 extra en el ADN. El mismo artículo de investigación señala que “aumentar la tasa de eliminación de cromosomas será eficaz para reducir la carga general de modificaciones genéticas”.
Como se ha mencionado, el Síndrome de Down casi siempre se da antes o durante la fecundación, por lo que una pregunta clave a resolver es cuándo se podría aplicar esta terapia. El estudio de Hashizume no aborda esto, pues se desarrolló a nivel de laboratorio. Sin embargo, de acuerdo con Zarante, a través de ecografías entre la semana 11 y 14 de gestación, ya es posible diagnosticar que el bebé posee esta variación genética. En ese punto podría haber una “primera oportunidad”, asegura el médico.
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Sin embargo, antes de aplicarse esta técnica en humanos, apunta Zarante, muy seguramente debería probarse en animales pequeños y luego en primates, para así tener más certeza sobre su efectividad. Pero este método podría implicar cuestionamientos éticos “importantes”, teniendo en cuenta los posibles riesgos para los bebés. Además, se deberían corregir todas las células del organismo en una etapa muy temprana del desarrollo embrionario, según Alméciga, lo cual no parece ser una tarea sencilla.
En sí, el estudio subraya que, aunque su concepto “puede convertirse en un área importante de investigación futura, incluye desafíos que deben abordarse para la aplicación in vivo”. Hashizume y su equipo hacen una lista de estos retos, entre los cuales incluyen que su trabajo se basó solo en en fibroblastos y en células madre pluripotentes inducidas con trisomía 21 (o Síndrome de Down).
“Lo que a los padres (de las personas con esta condición) les produce más angustia, es el tema del desarrollo mental. Entonces, la cuestión es ver si esto se puede aplicar también en células como las neuronas. Habría que ver si en el cerebro es capaz de tener un efecto clínico real o no”, menciona Zarante.
*Los otros investigadores, parte del equipo de Hashizume, fueron Sachiko Wakita, Hirofumi Sawada, Shin-ichirō Takebayashi, Kitabatake de Yasuji, Yoshitaka Miyagawa, Yoshifumi S. Hirokawa, Hiroshi Imai y Hiroki Kurahashi.
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