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El mismo proceso químico que dora un pastel al hornearse actúa envejeciendo las células de tu cuerpo. A lo largo de décadas, tus tejidos, que se hornean de manera constante a 37 grados Celsius, acumulan lentamente compuestos llamados productos finales de glicación avanzada, o AGE (por su sigla en inglés), a medida que los azúcares interactúan con las proteínas y las grasas en el torrente sanguíneo. La acumulación de los AGE es un sello distintivo del proceso de envejecimiento, que hace que tejidos como el colágeno se vuelvan pegajosos y rígidos, y causa una inflamación que puede conducir a enfermedades cardiacas, daño ocular, enfermedades renales y diabetes.
Los investigadores han intentado, sin éxito, desarrollar medicamentos que puedan evitar la formación de los AGE. Pero un nuevo estudio, publicado el 16 de julio en la revista Nature Communications, describe un enfoque diferente: los científicos crearon una enzima que limpia de los tejidos humanos uno de los AGE más comunes, lo que ayuda a retroceder el reloj incluso después de que los compuestos del envejecimiento se han asentado en el cuerpo. Esta “limpieza” puede ayudar a reparar el tejido y tiene el potencial de permitir que las células actúen como si fueran más jóvenes.
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“Es un pequeño paso en una dirección más amplia, porque el envejecimiento es muy complicado”, explicó Aaron Cravens, uno de los fundadores y director ejecutivo de Revel Pharmaceuticals, la cual desarrolló la nueva enzima, y autor principal del estudio. “Creo que es la primera vez que alguien en el campo ha demostrado a nivel estructural que de verdad se pueden revertir algunos de estos cambios”.
Muchos esfuerzos por desarrollar tratamientos para aspectos del envejecimiento se han enfocado en las células, las cuales pierden gradualmente la capacidad de repararse a sí mismas y de dividirse adecuadamente. Se le ha prestado menos atención al envejecimiento de las estructuras tisulares de vida más larga como el colágeno, que tiene una vida media de unos 15 años.
Los científicos han sabido de los productos finales de glicación avanzada y su papel en el envejecimiento durante décadas. “Se acumulan en las proteínas de los tejidos como si fuera óxido”, añadió John Baynes, un bioquímico jubilado que no participó en el estudio pero que dedicó su carrera a investigar los AGE en la Facultad de Medicina Floyd de la Universidad de Carolina del Sur.
Pero los investigadores no han tenido “absolutamente ningún éxito” al intentar crear fármacos para inhibir las reacciones químicas que producen los AGE, aseguró.
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El nuevo hallazgo fue “una especie de proeza de las técnicas modernas de bioquímica y biología molecular”, agregó Baynes. “Demostrar que la dichosa enzima funcionaba en proteínas reales aisladas de tejidos reales es un trabajo verdaderamente excelente”.
El estudio de Craven y sus colegas comenzó con una hipótesis: dado que todo el tejido humano se puede reciclar en la biosfera después de la muerte, debe existir una manera natural de disolver estos compuestos, a pesar de que son extremadamente duraderos. Para identificar ese proceso, recurrieron a las enzimas del interior de los microbios, los agentes de la descomposición.
El equipo utilizó software de inteligencia artificial para analizar las secuencias de ADN de más de 50.000 microbios y para computar las estructuras enzimáticas que crearía cada código genético. Luego redujeron los resultados a varios candidatos que parecían capaces de escindir los AGE del tejido humano.
Finalmente encontraron uno, y luego lo modificaron mediante ingeniería para que fuera más eficiente en su tarea. Después de varios ciclos de evolución guiada, la nueva enzima, llamada CMLasa, se volvió muy buena para eliminar los AGE de las muestras de tejido humano.
“En el caso más extremo, tomamos piel humana de 70 años y devolvimos los niveles a los de una persona de 30 años”, aseguró Cravens.
Los investigadores planean comenzar a probar su enzima para el tratamiento de enfermedades oculares, entre ellas varias asociadas con la diabetes, que se desarrollan cuando los AGE se acumulan en los tejidos de la retina y del cristalino. En teoría, afirmó Cravens, la CMLasa se podría aplicar periódicamente o incluso solo una vez para limpiar la acumulación inflamatoria subyacente a estas afecciones.
“Me entusiasmó mucho este artículo”, opinó Michael C. Jewett, un bioingeniero de la Universidad de Stanford que no participó en el estudio. “Aún no es una solución clínica, pero esta prueba de concepto abre la puerta a posibles nuevas soluciones terapéuticas para la longevidad”.
Si el enfoque funciona en un entorno clínico, tiene el potencial de aplicarse a muchas afecciones relacionadas con los AGE, por ejemplo, para mejorar la elasticidad del colágeno en la piel o para restaurar la función renal o cardiovascular.
“Este estudio fue una clase magistral sobre cómo diseñar una enzima mediante ingeniería”, dijo Jewett. “Creo que hay un potencial tremendo y sin explotar en esta clase de proteínas para tratar numerosas enfermedades humanas”.
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