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En su discurso de aceptación del Nobel de Química 2024, el estadounidense David Baker eligió hablar de algo quizá poco común en estos tiempos: la esperanza. “Hoy, muchos se angustian por lo que traerán los próximos años. Pero esta noche, quiero enfocarme en la esperanza para el futuro”. Convencido del impacto del trabajo de sus colegas y del suyo propio, Baker lanzó una promesa algo temeraria y ambiciosa: “Estoy seguro de que los avances reconocidos por el Nobel de química de este año harán del mundo un lugar mejor”.
Su optimismo nace de la fusión de dos realidades aparentemente distantes: la tecnología, con la inteligencia artificial a la vanguardia, y la naturaleza, con la biología como protagonista. Baker ganó el Nobel por diseñar proteínas completamente nuevas gracias a los avances tecnológicos. Estas moléculas controlan y dirigen todas las reacciones químicas que, en conjunto, constituyen la base de la vida. En 2003, David Baker logró diseñar una nueva proteína que no se parecía a ninguna otra que existiera en la naturaleza.
Esto abre la puerta a una revolución en varios ámbitos, incluyendo la salud. La mayoría de los procesos celulares dependen de proteínas, y muchas enfermedades surgen cuando estas funcionan de manera incorrecta. “La capacidad de diseñar proteínas con funciones completamente nuevas es asombrosa” destacó el Nobel. Esto podría traducirse en fármacos de alta precisión y vacunas desarrolladas en tiempo récord, por ejemplo. ¿Podríamos diseñar proteínas nuevas que “corrijan” las que fallan en enfermedades? ¿O proteínas que activen respuestas inmunológicas más eficientes contra ciertos virus? La repuesta es “sí”, pero como suele pasar en la ciencia, es una respuesta aún teórica.
“Para mí, siempre ha sido muy importante buscar la ciencia aplicada. La ciencia básica es muy importante, porque si no entendemos los principios de cómo funcionan las proteínas, no podemos diseñar proteínas. Pero siento que en este campo en particular ha habido un crecimiento exponencial del conocimiento y las capacidades en los últimos años, y es casi una obligación de la comunidad científica hacer algo que realmente tenga un impacto”, dice Susana Vázquez Torres, del Institute for Protein Design de la Universidad de Washington. Se refiere, justamente, a la distancia, a veces grande, que hay entre la teoría y la práctica.
Vázquez trabaja junto a Baker desde 2020 y acaba de liderar en su laboratorio el diseño de nuevas proteínas con resultados prácticos y prometedores en un problema que no figura en las agendas de las grandes farmacéuticas: el veneno de las mordeduras de serpiente.
De la teoría a la práctica
La mordedura de serpiente es considerada la más letal de las 20 enfermedades tropicales desatendidas listadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es “letal” porque afecta cada año a entre 1,8 y 2,7 millones de personas, se cobra entre 81.000 y 138.000 vidas, y causa 400.000 casos de discapacidad permanente. Y es “desatendida” porque, explica la OMS, “apenas aparece en los programas de salud mundial”. Los casos proliferan entre las personas que viven en comunidades empobrecidas, zonas rurales, de conflicto y regiones de difícil acceso. “No obstante, se han dedicado recursos limitados a mejorar los tratamientos antiveneno actuales”, explica Vázquez. Aunque son fundamentales para salvar vidas, la accesibilidad al antiveneno se ha visto obstaculizada por los altos costos de producción y la infraestructura inadecuada de la cadena de frío en esas áreas.
Además, los tratamientos actuales contra el veneno de serpiente tienen algunas limitaciones. El primero es su costo. En términos simples, para tener un antiveneno, los científicos inyectan venenos a los animales (como caballos, ovejas o cabras) y luego recolectan y purifican los anticuerpos que producen. Estos anticuerpos son proteínas que el sistema inmunológico del animal genera en respuesta al veneno, como una defensa natural. Una vez purificados, los anticuerpos pueden ser administrados a seres humanos que han sido expuestos a venenos similares. Este proceso implica costos elevados: desde la extracción del veneno de manera controlada, hasta la purificación de los anticuerpos.
Muchos antivenenos, además, no son efectivos para detener el daño neurológico ni la necrosis en los tejidos, ya que contienen pocos anticuerpos capaces de neutralizar ciertas toxinas clave. Por ejemplo, en las serpientes elápidas (como cobras y mambas), el veneno contiene toxinas conocidas como de tres dedos (3FTx), que pueden causar daño tisular severo y bloquear algunos receptores esenciales para la transmisión nerviosa, lo que lleva a una neurotoxicidad potencialmente mortal (parálisis muscular y falla respiratoria).
“Aquí razonamos que nuestros enfoques podrían tener ventajas sobre los métodos tradicionales de desarrollo de antivenenos”, dice la investigadora. Usaron modelos de aprendizaje profundo para diseñar desde cero proteínas capaces de unirse y neutralizar las neurotoxinas y citotoxinas del veneno. Estas nuevas proteínas lograron neutralizar eficazmente las toxinas 3FTx en pruebas de laboratorio y en ensayos con ratones. “Las proteínas diseñadas tienen una alta estabilidad y son aptas para una fabricación de bajo costo, lo que es clave para abordar de manera efectiva el envenenamiento por mordedura de serpiente como una enfermedad tropical desatendida”, se puede leer en el artículo donde Vázquez, Baker y sus colegas presentan sus resultados, publicado en la revista Nature.
“Lo que hicimos, en primer lugar, fue elegir la toxina y saber cómo bloquearla. En este caso usamos un algoritmo que se llama Rosetta, que es un método que, de hecho, está inspirado en métodos de reconstrucción de imágenes”, cuenta Vázquez. Rosetta es un software informático que David Baker comenzó a desarrollar a finales de los años 90 y que puede predecir las estructuras de las proteínas. “Este algoritmo ha sido entrenado con un amplio conocimiento sobre la estructura de las proteínas naturales. Le mostramos la toxina que queremos neutralizar y le indicamos que genere soluciones capaces de unirse o envolverla eficazmente”, es decir, le dieron el contexto necesario para que el software pudiera diseñar proteínas que interactuaran específicamente con esa toxina, anulando su toxicidad.
Rosetta diseña lo que puede entenderse como un “esqueleto” de la nueva proteína. En el segundo paso, los investigadores tomaron esa estructura y le integraron secuencias de aminoácidos, usando otro método de inteligencia artificial llamado Protein MPNN. Los aminoácidos son las pequeñas “unidades” o “bloques”, por decirlo de alguna manera, que forman las proteínas, similares a las letras que componen una palabra. Cada proteína está formada entonces por una secuencia específica de aminoácidos que determinan cómo se pliega la proteína y qué funciones realiza en el cuerpo. Por lo general, las proteínas naturales están formadas por 20 aminoácidos que pueden combinarse de infinitas maneras.
Pero las proteínas que crea el laboratorio de Baker no tienen ese límite. En 2003, por ejemplo, el investigador usó estos mismos métodos para crear Top7, una proteína con 93 aminoácidos. En este caso, los investigadores diseñaron proteínas con un tamaño aproximado de 100 aminoácidos.
“Y, en el tercer paso, evaluamos si estos diseños o estas soluciones que generamos son correctas”, explica Vázquez. Después de diseñar las proteínas, los investigadores deben confirmar que los diseños generados cumplen con las expectativas. La pregunta clave aquí es: ¿cómo verificar si las proteínas diseñadas tienen la estructura que se había planeado en los primeros pasos del proceso?
Para esto, el equipo utilizó otras herramientas avanzadas de predicción de estructuras. En este caso, recurrieron a AlphaFold (cuyos creadores también ganaron el Nobel de Química en 2024) y RosettaFold, que predicen cómo se plegará una proteína en el espacio tridimensional. Es importante recordar en este punto que el plegado correcto de una proteína es fundamental para su función, ya que la forma tridimensional de esa proteína determina cómo interactúa con otras moléculas, como las toxinas, en este caso.
De esta manera, el laboratorio logró diseñar dos aglutinantes (en palabras más simples, antivenenos), que llamaron SHRT y LNG. El primero fue diseñado específicamente para neutralizar la llamada neurotoxina de cadena corta (ScNtx), que es una toxina presente en el veneno de algunas serpientes como ciertas especies de mambas. El segundo actúa directamente contra la α-cobratoxina, que es una neurotoxina encontrada en el veneno de la cobra. Hasta aquí, sin embargo, todo este proceso sigue solo en el computador.
“La parte más difícil fue la parte experimental. Es decir, cómo vamos a probar estas moléculas, porque en el laboratorio de Davis nunca nadie había trabajado con venenos de serpientes. Entonces, ¿cómo vamos a diseñar los experimentos para probarlas?”, recuerda Vázquez. Los investigadores idearon una forma de probar las moléculas en condiciones reales, lo que implicaba realizar experimentos con ratones. Diseñaron dos fases. En la primera fase, inyectaron tanto el veneno como el antídoto al mismo tiempo. Cuando se usó SHRT, todos los ratones sobrevivieron, pero este antiveneno no neutralizó la α-cobratoxina. Por otro lado, el antiveneno LNG neutralizó la α-cobratoxina, pero no la ScNtx.
En la segunda fase, simularon un escenario de rescate mucho más posible, ya que en el mundo real las personas no reciben el veneno y el antídoto al mismo tiempo, sino que primero son mordidas por las serpientes y luego se les administra el antídoto.
Los investigadores inyectaron primero la toxina a los ratones y luego administraron los aglutinantes después de un tiempo. Si se administraba el antiveneno SHRT o LNG 15 minutos después de la toxina, todos los animales sobrevivían. Incluso cuando el aglutinante SHRT se administraba 30 minutos después de la toxina, los ratones aún se salvaban al 100%. El aglutinante LNG también protegía, pero solo un 60% contra la α-cobratoxina. Los ratones que sobrevivieron no mostraron parálisis (dificultad para moverse o respirar), lo que significa que no tuvieron efectos negativos graves de las toxinas ni de los antivenenos, ni a las 24 horas, ni a las 48 horas, ni incluso hasta dos semanas después de la inyección.
“Fue un resultado que no nos esperábamos, porque que el 100% de los animales sobrevivan es poco usual en estos experimentos”, dice Vázquez. Los antivenenos creados en el laboratorio tienen, en principio, varias ventajas importantes. En primer lugar, su desarrollo evita todo el proceso tradicional de creación de antivenenos, lo que lo hace un proceso más barato. “Realmente se trata de un cambio total, de dejar que el sistema inmunológico de los animales haga el trabajo, a poder hacerlo ahora de forma muy intencional en la computadora”, le dijo David Baker a la revista especializada Science.
Pero además, los actuales antivenenos suelen ser sensibles a la temperatura y deben mantenerse refrigerados para conservar su efectividad. Esto representa un problema en muchas regiones tropicales o rurales, donde el acceso a sistemas de refrigeración es limitado. Si un antiveneno se expone a temperaturas elevadas durante su almacenamiento o transporte, puede degradarse y volverse ineficaz. Los antivenenos creados por la IA, por el contrario, tienen una alta estabilidad térmica, lo que significa que es probable que no necesiten refrigeradores ni congeladores “Creo que es un enfoque fabuloso para diseñar tratamientos contra las mordeduras de serpiente”, le dijo también a Science Kartik Sunagar, un investigador de venenos del Instituto Indio de Ciencias que no participó en el trabajo.
¿Qué sigue? Prudencia, colaboración y optimismo
“El siguiente paso es buscar colaboraciones, por ejemplo, con organizaciones que quieran escalar esto”, dice Vázquez. “En el laboratorio casi todo es muy académico: diseñas proteínas, pruebas que funcionan, pero se necesita ir un paso más, entonces necesitamos colaborar con la gente que sabe cómo se buscan las aprobaciones de las agencias sanitarias, por ejemplo, para comenzar a producir esto en masa. Ese es el siguiente paso natural en este proceso, pero el resultado está: esto funciona, es muy rápido y podría dar terapéuticos supereconómicos y accesibles para países en desarrollo. Lo que sigue, que tal vez es más difícil, es buscar alianzas internacionales y hacer que esto realmente pase”.
En ese proceso de aprobación sanitaria, además, los antídotos tendrán que ser probados en humanos. Los modelos de ratones como el usado aquí, aunque muy útiles en la ciencia, porque permiten evaluar la seguridad y eficacia inicial de un tratamiento, no siempre reflejan con exactitud cómo funcionará esa terapia en el cuerpo humano. Las diferencias en el metabolismo, el sistema inmunológico y la respuesta a los venenos pueden hacer que un antídoto que funciona perfectamente en ratones no tenga el mismo efecto en personas. Como con cualquier posible nuevo fármaco, agrega Sunagar en Science, es mejor controlar las expectativas hasta que se conozcan los resultados de los ensayos clínicos.
Incluso en cuanto a esa regulación, los retos de las agencias sanitarias del mundo no son pocos. En la actualidad, la mayoría de los tratamientos aprobados, ya sea para antivenenos, cáncer u otras enfermedades, están basados, en general, en anticuerpos, y todas las regulaciones están diseñadas para ese tipo de terapias. Como los nuevos antivenenos, por ejemplo, están basados en proteínas diseñadas por IA, habría que desarrollar nuevas regulaciones específicas. Sin embargo, y pese a todo esto, los resultados sí parecen dar aún más alas a lo que el comité del Nobel consideró cuando le dio el reconocimiento a Baker y a su diseño de proteínas: “El potencial de sus descubrimientos es enorme”.
“Creo que en el futuro esta tecnología abre la puerta a encontrar nuevos tratamientos a otras enfermedades desatendidas. Decirle al mundo: ‘Hey, podemos usar esta herramienta superpoderosa para resolver la enfermedad de Chagas’”, finaliza Vásquez. “O incluso, los estudiantes o investigadores en Latinoamérica pueden acceder a estas herramientas que son públicas y gratuitas y decir: ‘Oye, funciona para esto, ¿por qué no lo usamos para algo que tenga un potencial de generar un impacto positivo en nuestra comunidad?’”.
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