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Antes de que usted pueda estirar la mano y tomar el café que está en su mesa, hay una sucesión de conexiones neuronales en su cerebro. Hay proceso, planeación y ejecución en el movimiento de un dedo, en el parpadeo más inadvertido. Millones de neuronas se comunican entre sí para que pueda tomar el café, caminar o correr. Imagine un circuito interconectado en el que cada neurona produce energía para enviar a la siguiente una alerta de movimiento. Esa alerta, si el circuito funciona, llegará al músculo, que la ejecutará. (Lea: Comienzan pruebas con fototerapia contra el Parkinson)
Es similar a una conversación. A millones de neuronas hablando, intercambiando señales que inician o terminan procesos. En ese diálogo, el “lenguaje” que usan son los neurotransmisores, una especie de mensajeros químicos. Hay muchos y con diferentes funciones, pero tal vez uno de los más conocidos es la dopamina. Habrá escuchado de ella como esa sustancia que al liberarse en el cerebro produce placer. Y sí, es una de sus responsabilidades, pero no la única. La dopamina es clave para que las neuronas comuniquen las señales de movimientos. Sin la dopamina, esa conversación puede fallar.
Es ahí, cuando el circuito neuronal comienza a interrumpirse debido al déficit de dopamina, cuando los síntomas del párkinson aparecen. Es una enfermedad neurológica que sufren alrededor de 6,5 millones de personas en el mundo, según la OMS. En Colombia, dice el Ministerio de Salud, se atendieron 148.224 personas con diagnóstico de párkinson entre 2016 y 2020. Es una condición degenerativa, es decir, progresará con el tiempo. Llegará a un umbral en el que el paciente comenzará a sentir síntomas motores como los temblores en las manos, brazos o piernas; rigidez muscular; lentitud motriz, entre otros más.
“Hay algo que sucede y provoca esa degeneración de la neurona y la disminución de la dopamina. No sabemos qué. Sí sabemos que hay unos factores que aumentan el riesgo de que pase: por ejemplo, la exposición a pesticidas o tóxicos, pero no todas las personas que tuvieron esa exposición, terminan presentando párkinson”, explica Catalina Cerquera, neuróloga especialista en párkinson y docente de la Universidad Javeriana de Bogotá. Lo que sabemos y lo que no sabemos está determinando las investigaciones que se están llevando a cabo. La más reciente, publicada en la revista Nature, ha sido centro de discusión.
Los detalles del estudio
A diferencia del párkinson humano, de desconocida causa, en el Instituto Biomédico de Sevilla (IBIS) tienen muy claras la serie de condiciones que provocaron la enfermedad en un ratón. Lo saben porque fueron parte del equipo responsable de inducir esa condición en un modelo animal, una técnica común de investigación biomédica. Ese modelo es el centro del documento publicado recientemente y del que es coautor el director del IBIS, José Lopez-Barneo. A su equipo se le ocurrió, sin embargo, cuando estudiaban algo muy diferente al párkinson.
Como ocurre en la ciencia, dice Barneo, nada es lineal. “Trabajábamos en un proyecto sobre cómo el cuerpo mide el oxígeno en la sangre cuando está a alturas superiores a 3.300 metros sobre el nivel del mar (m s. n. m.). Nuestras investigaciones apuntaban a que en la mitocondria, una zona de la célula, hay un complejo molecular, el Complejo mitocondrial I, involucrado en el mecanismo sensor de oxígeno. Modificamos genéticamente ese complejo, anulando el gen Ndufs2. Poco después, y de improviso, el ratón desarrolló párkinson”.
La mitocondria, explica David Aguillón, docente de la Facultad de Medicina y del grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia, se encarga de la respiración celular y de todo su proceso de metabolismo, “lo que favorece a los neurotransmisores como la dopamina. La deficiencia o alteración de la capacidad de las mitocondrias, va a limitar la producción, el transporte y la liberación de todos estos neurotransmisores”. Desde hace décadas se pensaba que tenía que haber una asociación entre “fallas” en la mitocondria y el párkinson.
Ya se habían observado afectaciones en esa zona y en ese complejo molecular en enfermos que fallecían con párkinson, dice Barneo, específicamente en neuronas de una parte del cerebro que se llama la sustancia negra, con abundantes neuronas dopaminérgicas, “pero para comprobar esta hipótesis se habían puesto en marcha modelos tóxicos en los que se les aplicaba a los animales de experimentación una sustancia que inhibía fuertemente, a nivel farmacológico, el Complejo mitocondrial I, produciendo un parkinsonismo. Uno muy agudo, muy destructivo, que no reproduce bien el párkinson de los pacientes humanos”. El ratón del laboratorio de Sevilla tenía en cambio una enfermedad que avanzaba por etapas. (Puede leer: Las jugadas de una colombiana contra el párkinson)
Ya entonces Patricia González-Rodríguez, una científica formada en IBIS, planeaba trasladarse a la Northwestern University de Chicago para continuar sus estudios. “Se nos ocurrió que fuese a un laboratorio que también estudiara el párkinson y caracterizaramos desde Sevilla y Chicago a este modelo animal”, dice Barneo. Es lo que han hecho y han descrito recientemente en Nature. El detalle de sus observaciones es lo primero que resalta el artículo y también los académicos del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas de San Francisco, Zak Doric y Ken Nakamura, en un análisis publicado en la misma revista.
Ajenos a los equipos de González y Barneo, los estadounidenses escriben que el modelo proporciona “una descripción exquisitamente detallada de la progresión de la neurodegeneración”, y lo califican como uno de los “mejores” del párkinson disponibles actualmente. “Cuando quitamos el gen (Ndufs2), los animales tienen un déficit de funcionamiento del Complejo mitocondrial l, pero no es brusco, es progresivo. Eso da lugar a un modelo animal de un parkinsonismo que se parece muchísimo más a la enfermedad con diferentes etapas”, asgura Barneo. De ahí a que los estadounidenses señalen que la investigación proporciona una descripción de la progresión de la neurodegeneración.
El artículo en esos apartes parece un diario. “Hasta el destete (alrededor del día 20 postnatal (P20)), los ratones modificados genéticamente tenían una apariencia y un comportamiento motor grueso normales”, se lee. Hacia P40 su comportamiento en campo abierto comenzó a ser interrumpido por breves pausas, aunque seguían recorriendo distancias iguales que los ratones no modificados. Alrededor de P60 los primeros exhibieron alteraciones en la marcha cuando se colocaron en una cinta de correr, aunque sutiles; hacia P100 ya tenían las extremidades traseras extendidas, colocación anormal de las patas y alteraciones en el paso cuando se les obligó a deambular en la misma cinta. Después de P150, y a medida del avance del deterioro, murieron finalmente por causas desconocidas.
Dos aspectos fundamentales se han podido estudiar con este modelo, resalta el profesor Barneo, “el primero es que siempre se pensó que los síntomas motores del párkinson se debían a la falta de dopamina en una parte del cerebro que se llama el estriado. Este experimento ha mostrado que cuando hay falta de dopamina en el estriado en etapas iniciales de la enfermedad, no hay alteraciones motoras groseras. Esas alteraciones se ven en los animales de experimentación en etapas más avanzadas de la enfermedad y solo cuando se afecta a la sustancia negra. Eso rompe un poco el paradigma de la enfermedad. Basados en la creencia de que los síntomas motores se debían a la falta de dopamina en la estriada, muchas investigaciones han ido encaminadas a incrementar la dopamina allí. Ahora vemos que también hay que incrementarla en la sustancia negra”.
Este hallazgo, dicen los norteamericanos Doric y Nakamura en su análisis independiente, “es un avance considerable, porque sugiere que la dopamina liberada por el cuerpo celular (…) en la sustancia negra tiene un papel crucial en el mantenimiento del movimiento (…). Será crucial determinar si los déficits de movimiento específicos en personas con enfermedad de párkinson reflejan de manera similar la pérdida de dopamina en el cuerpo estriado en comparación con la de la sustancia negra”. La segunda observación del estudio que pone de manifiesto Barneo se centra en la vida de las neuronas afectadas.
“Hemos visto que no se mueren, cambian lo que se llama en términos científicos el fenotipo, es decir, su función. No sintetizan la dopamina, que es su tarea más importante; se convierten en neuronas aletargadas, pero no mueren inmediatamente, están vivas durante un largo tiempo”, explica Barneo. Esto cuestiona, según Doric y Nakamura, “el principio ampliamente enseñado de que la mayoría de las neuronas de dopamina están muertas cuando comienzan los síntomas de la enfermedad. En cambio, respalda la evidencia de las investigaciones post-mortem de que muchas de estas neuronas en personas con síntomas de la enfermedad aún podrían estar vivas y rescatables utilizando futuras terapias”. Esto podría llevar, en un futuro, a un reenfoque de la terapia contra la enfermedad.
Junto a los comentarios halagadores, los norteamericanos también son claros en señalar que, como todos los demás modelos de párkinson, el de González y Barneo tiene limitaciones que son importantes señalar para que la puerta que su estudio abre a otras investigaciones no se entienda como el final del camino para entender la enfermedad.
Cautela ante los resutados
El mayor logro de los hallazgos de González y Barneo es también, al mismo tiempo, la razón de sus limitaciones. El modelo animal que desarrollaron, según los norteamericanos uno de los más completos hasta ahora, está tan lo suficientemente en control de sus creadores que alcanza solo a reproducir parcialmente lo que podría suceder en el cuerpo humano, expuesto a miles de sucesos que interactúan en las causas o efectos de una enfermedad. (Lea también: “Aún no hay indicios de que la ómicron genere más casos graves de covid-19″: OMS)
“En un modelo animal los investigadores controlan muchas de las variables. Y es justamente la alteración de algunas de ellas las que lo llevan a replicar la enfermedad”, explica Cerquera, “esto es muy importante porque esos estudios son la base sobre la que, seguramente y con el tiempo, vamos a llegar a dilucidar tratamientos más específicos, pero como son a través solo de ciertas variables, es posible que al traducir eso a la clínica no existan los resultados esperados. A pesar de que son muy importantes, hoy no hay nada que sea contundente”.
Los ratones de González y Barneo desarrollaron párkinson por el déficit del Complejo mitocondrial I, provocado por la supresión del gen Ndufs2. Sin embargo, hay observaciones de ratones, apuntan Doric y Nakamura, a los que se les suprimió otro gen del mismo complejo, el Ndufs4, cuya ausencia es tóxica, que no mostraron degeneración en las neuronas. Es más, dicen, hay personas que no desarrollan la enfermedad a pesar de que también tienen mutaciones en el gen Ndufs2, el mismo que sí la provocó en los ratones del modelo.
Es probable, señalan los norteamericanos, “que, en el párkinson esporádico, la disfunción del complejo I se combine con otros factores genéticos y ambientales para producir toxicidad en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra”. Otros factores que la ciencia no conoce con certeza. “El mensaje es que se están haciendo muchos estudios que probablemente, más adelante, van a tener un impacto en el desarrollo de la investigación de la enfermedad; no es claro, sin embargo, que ese impacto vaya a ser inmediato”, resume Cerquera, “por eso es muy importante que los pacientes hablen con su médico tratante, con su neurólogo, cuando tienen dudas sobre resultados como estos que se publican”.
Se están investigando aristas de la enfermedad que, de hecho, podrían impactar el entendimiento del párkinson desde mucho antes de que aparezcan sus síntomas motores.
“Sabemos que antes de llegar a ese umbral, la afectación muestra otra serie de síntomas premotores como el estreñimiento, la depresión, la ansiedad o el trastorno de conducta del sueño Rem. Cuando todo eso está junto es probable que se aumente el riesgo de sufrir párkinson, pero clínicamente nos sirve muy poco esa posibilidad porque hoy no podemos identificar con certeza quiénes tienen ese riesgo. Esa es la piedra angular de los estudios hoy”, señala Cerquera, “desarrollar biomarcadores que nos permitan detectar los síntomas iniciales, pero sobre todo saber quiénes tienen mayor riesgo de presentar la enfermedad”.
Estudios como los de González y Barneo, si bien representan pasos hacia el entendimiento de ciertos campos de la enfermedad, no son ni mucho menos el fin del camino. Si se trata de acciones a corto plazo, hay una que sí podría cambiar la vida de los pacientes de párkinson: la eliminación de barreras sociales como la discriminación. En un informe sobre trastornos neurológicos de la OMS en 2006, el organismo define esto como uno de los retos más importantes de la salud pública respecto a estas enfermedades: “Se necesita preservar la dignidad y mejorar la calidad de vida de las personas con trastornos neurológicos”.
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