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El doctor Francisco Lopera tiene una forma sencilla de resumir el hallazgo que acaba de presentar, junto con un equipo de investigadores, la mayoría colombianos. “Creo”, dice desde Medellín, “que es uno de los descubrimientos más importantes que hemos hecho en los últimos 40 años. Es absolutamente fundamental en el estudio del alzhéimer”.
Lopera no necesita presentación entre quienes se mueven en el mundo de la medicina en Colombia. Gran parte de su vida la ha dedicado a investigar las causas del alzhéimer desde la Universidad de Antioquia, donde coordina el Grupo de Neurociencias de Antioquia (GNA). De la mano de una red de científicos que hoy están en varios países, ha estudiado a la “familia” más grande con una mutación que, desde el siglo XVIII, han heredado unos seis mil parientes.
La “mutación paisa” o “PSEN1 E280A”, como la llamaron en términos médicos, es la razón por la que toda esa gran familia, originaria del municipio de Yarumal, ha sido diagnosticada con alzhéimer a una edad muy temprana. Los primeros síntomas les aparecen entre los 40 y 50 años y una década después fallecen con su cerebro atrofiado. Entre los 40 millones de pacientes que tienen esa enfermedad neurodegenerativa en el mundo, esos pobladores antioqueños hacen parte del 1% de personas con “alzhéimer genético”.
Aunque el alzhéimer es imposible de eludir para quienes tienen la “mutación paisa”, en 2019, Lopera y su equipo anunciaron el descubrimiento de un particular caso: el de una mujer, llamada Aliria, que, contra todos los pronósticos, solo presentó signos de la enfermedad a los 70 años. Murió a los 77 por un melanoma y en sus últimos años aún disfrutaba, como relataba The New York Times, de reuniones con sus amigas. Si no hubiese sido por ese cáncer de piel, posiblemente Aliria hubiese vivido más tiempo.
El hallazgo de lo que sucedía en este cerebro, dejó boquiabierto al equipo de investigadores que han tratado de seguirle la pista al alzhéimer. Pero, como lo acaban de anunciar con un artículo publicado en Nature Medicine, una de las revistas más prestigiosas del mundo de la salud, el caso de Aliria no es el único. Encontraron otro paciente que, pese a tener la “mutación paisa”, permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años.
“Es otro caso histórico que abre una nueva puerta para comprender la enfermedad del alzhéimer”, dice desde Alemania el médico neuropatólogo Diego Sepúlveda Falla, uno de los autores corresponsales del artículo.
Desde el Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, donde trabaja, tiene una analogía para explicar el anuncio que hicieron este 15 de mayo: “Por décadas hemos estado trabajando encerrados en una caja, enfocándonos en unos aspectos particulares del alzhéimer. Ahora, este caso, es como clavar una puntilla ese cofre; esto nos invita a dirigir la mirada a otros puntos”.
Una caja de pandora
La primera noticia que tuvo el mundo sobre la enfermedad del alzhéimer se conoció a principios del siglo XX. En 1907, el siquiatra y neurólogo alemán Aloysius “Alois” alzhéimer publicó el raro caso de una mujer de 51 años llamada Auguste Deter. “Su memoria está seriamente dañada. Si se le muestran objetos, los nombra correctamente, pero casi inmediatamente después ha olvidado todo”, anotó en las primeras líneas de la descripción que hizo.
Tras la muerte de Deter, como recuerdan en un artículo del Journal of the International Neuropsychological Society tres profesores de la Escuela de Medicina, de la U. de California en San Diego (EE.UU.), “Alois” alzhéimer había decidido examinar su cerebro bajo el microscopio y se encontró un órgano con unas extrañas placas, que se convirtieron en un sello distintivo de la enfermedad.
Desde entonces, la enfermedad del alzhéimer ha despertado muchas inquietudes entre la comunidad científica. Su estudio, que se hizo mucho más intenso desde las décadas del 70 y del 80, ha desembocado en algunas conclusiones. Una de ellas tiene que ver con la razón del deterioro cognitivo. Quienes lo han investigado con diversas técnicas, en las que es imposible detenerse, creen que ese deterioro empieza con la aparición de dos proteínas que se vuelven tóxicas para el cerebro: la “beta-amiloide” y la “tau”.
En el caso de la población antioqueña con la “mutación paisa”, la proteína beta-amiloide empieza a acumularse, más o menos, a los 28 años, y una década después aparece “tau”. Para entenderlo mejor, basta darle una mirada a la siguiente imagen. A la izquierda se ve la neurona de un cerebro sano, y a la derecha una de un cerebro uno con la acumulación de las dos proteínas.
Pero cuando se encontraron con Aliria y estudiaron su cerebro, el equipo de Lopera detectó que había unas regiones protegidas de “tau”, como la corteza frontal, clave para el juicio y otras funciones ejecutivas, o como el hipocampo, importante para la memoria y el aprendizaje, anotaron en un artículo de divulgación publicado en la U. de Antioquia, Sepúlveda Falla y su colega Yakeel Quiroz, del departamento de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts, en Boston (EE.UU.), y otra de las autoras corresponsales del nuevo artículo. Ese fenómeno, concluyeron con la ayuda de Joseph Arboleda Velásquez, que es parte de la investigación y ha estudiado sus efectos en modelos biológicos en la U. de Harvard, se debía a la protección que le otorgaba otra mutación que llamaron APOE3 Christchurch.
En esta ocasión, a diferencia de Aliria, observaron otra cosa muy diferente en el paciente masculino. Como explica Lopera por teléfono, todo su cerebro estaba “invadido” por las proteínas tau y beta-amiloide, pero tenía un área protegida: la corteza entorrinal. Tan grande como el tamaño de un meñique, esa zona juega un papel fundamental en la memoria y en la percepción del tiempo.
“Tal vez esto es un indicador de que una de las cosas que habría que hacer es proteger esta área crítica. Es posible que esto sea una pista para pensar en prevenir o curar la enfermedad del alzhéimer”, añade Lopera.
Para poder percatarse de esa extrañeza, este paciente, que estudió 5 años, se casó, tuvo dos hijos y se jubiló a los 64 años, se sometió a exámenes de neuroimagen en el Hospital General de Massachusetts, donde está la doctora Quiroz. En ese entonces, él tenía 73 años y su demencia era clasificada como “moderada”. Desde los 67, de hecho, había empezado a dar señales de limitaciones en el lenguaje y la enfermedad había progresado poco a poco. Murió a los 74 años de una neumonía y sus familiares accedieron a donar su cerebro a los investigadores. El órgano pesaba solo 745,4 gramos, mientras uno normal suele pesar entre 1,2 y 1,6 kilos.
Saltándonos varios detalles de ese procedimiento, del examen del cerebro que hizo el doctor Sepúlveda Falla en Alemania y del posterior análisis genético, el equipo descubrió otra particularidad: el paciente no tenía la mutación APOE3 Christchurch que había protegido a Aliria, pero sí una mutación en otro gen. La denominaron “RELN-COLBOS” y solo la encontraron en él y en su hermana, quien también tuvo deterioro cognitivo, pero inició más tarde de lo habitual.
En el artículo publicado en Nature Medicine, los investigadores son claros al señalar que puede haber otras variables de interés potencial que no se pueden descartar, pero sospechan que “RELN-COLBOS” puede desempeñar un rol clave en la protección contra el alzhéimer.
“Tal vez este caso es un indicio de que hay que explorar otras maneras de proteger el cerebro frente a la enfermedad de alzhéimer. Entre más formas identifiquemos, mucho mejor. Eso es lo que sugiere el estudio: nuestra hipótesis es que tenemos unas áreas fundamentales para la función cognitiva y, en la medida en que esas áreas estén sanas, nuestro cerebro está bien”, explica Sepúlveda Falla desde Alemania.
Hace un año, en julio de 2022, el equipo del doctor Lopera recibió una mala noticia. Después de unos 8 años de probar un medicamento -el Crenezumab- en 252 personas con la “mutación paisa”, como parte de un ensayo clínico, los resultados no habían sido positivos. La medicina no ralentizó ni previno el deterioro cognitivo en sus pacientes.
Ese “guarapazo”, como él mismo lo describió, fue una muestra de lo complejo de hacer ciencia. “La mayoría de las veces se fracasa. Hay que saber cómo no hacer algo unas 99 veces, para atinar en la número 100″, le dijo, entonces, a El Espectador.
Hoy Lopera suena mucho más entusiasta que aquella vez. Cree que ese “fiasco” ha sido compensado con el descubrimiento de estos dos casos, que abren una puerta a pensar hacia dónde pueden enfocarse futuros tratamientos, aunque eso es historia de otro costal. “Estos dos casos”, cuenta antes de colgar la llamada, “nos han traído un enorme regalo que nos muestran que lo que debemos hacer para curar el alzhéimer es aprender de la Naturaleza”.
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Por Sergio Silva Numa
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